Regresja Coxa – jak analizować czas do wystąpienia zdarzenia?
W wielu badaniach interesuje nas nie tylko:
Czy zdarzenie wystąpiło?
ale również:
Kiedy wystąpiło?
Przykłady:
- czas do zgonu,
- czas do hospitalizacji,
- czas do nawrotu choroby,
- czas do ponownej interwencji,
- czas do awarii urządzenia.
W takich sytuacjach wykorzystuje się analizę przeżycia, a jednym z najważniejszych narzędzi jest regresja Coxa.
Dlaczego zwykła regresja logistyczna nie wystarczy?
Regresja logistyczna może analizować wynik:
- zdarzenie wystąpiło,
- zdarzenie nie wystąpiło.
Nie uwzględnia jednak w standardowej formie tego, czy osoba była obserwowana przez:
- tydzień,
- rok,
- pięć lat.
Model Coxa wykorzystuje informację o czasie.
Cenzorowanie
Załóżmy, że badanie kończy się po 2 latach.
Pacjent:
- pozostaje żywy,
- nadal jest obserwowany.
Nie znamy jego przyszłego czasu do zgonu.
Wiemy jedynie, że przeżył co najmniej 2 lata.
Taką obserwację określamy jako cenzorowaną.
Metody analizy przeżycia pozwalają wykorzystać tę informację zamiast usuwać pacjenta z analizy.
Hazard
Hazard można intuicyjnie opisać jako chwilowe tempo wystąpienia zdarzenia wśród osób, które jeszcze go nie doświadczyły.
Nie jest to dokładnie to samo co prawdopodobieństwo.
Hazard ratio
Najważniejszym parametrem regresji Coxa jest często:
hazard ratio – HR.
Jeżeli:
HR = 1
hazard jest podobny w porównywanych grupach.
Jeżeli:
HR > 1
hazard jest większy.
Jeżeli:
HR < 1
hazard jest mniejszy.
Przykład HR = 1,60
Załóżmy:
HR = 1,60; 95% CI: 1,20–2,13.
Można powiedzieć, że w modelu hazard zdarzenia jest około 60% wyższy w analizowanej grupie niż w referencyjnej, przy uwzględnieniu pozostałych zmiennych.
Nie oznacza to automatycznie:
„ryzyko zgonu jest o 60% większe w całym okresie”.
Hazard ratio i risk ratio to różne miary.
HR = 0,70
HR = 0,70
oznacza około 30% niższy hazard w porównaniu z kategorią referencyjną, przy założeniach modelu.
Przedział ufności
Wartość neutralna HR to: 1
Przykład:
HR = 0,82; 95% CI: 0,61–1,11.
Przedział obejmuje 1.
Wynik nie dostarcza silnych podstaw do stwierdzenia różnicy hazardów przy typowym α = 0,05.
Metoda Kaplana-Meiera a regresja Coxa
Krzywa Kaplan-Meiera pozwala opisać przebieg przeżycia w czasie.
Test log-rank może porównać krzywe między grupami.
Regresja Coxa pozwala dodatkowo uwzględnić wiele predyktorów jednocześnie.
Przykład:
- wiek,
- płeć,
- stadium choroby,
- leczenie.
Model jednoczynnikowy
Możemy najpierw analizować każdy predyktor osobno.
Przykład:
wiek → czas do zgonu.
Otrzymujemy surowe HR.
Model wieloczynnikowy
Następnie można uwzględnić wiele zmiennych.
Przykład:
leczenie + wiek + płeć + stadium.
Współczynnik dla leczenia staje się HR skorygowanym o pozostałe zmienne obecne w modelu.
Confounding
Jeżeli pacjenci leczeni metodą A są młodsi niż pacjenci leczeni metodą B, surowe porównanie może być mylące.
Regresja Coxa pozwala uwzględnić wiek.
Nie oznacza to jednak, że automatycznie wyeliminowano cały confounding.
Model kontroluje tylko odpowiednio mierzone i właściwie uwzględnione zmienne.
Założenie proporcjonalnych hazardów
Podstawowym założeniem klasycznego modelu Coxa jest:
założenie proporcjonalności zagrożeń
W uproszczeniu zakłada ono, że względna relacja hazardów pomiędzy grupami jest stabilna w czasie.
Co, jeśli hazardy się przecinają?
Jeżeli terapia działa bardzo dobrze przez pierwsze 3 miesiące, a później jej przewaga znika, jeden stały HR może być zbyt dużym uproszczeniem.
Można wtedy rozważyć:
- interakcję z czasem,
- modele ze zmiennymi zależnymi od czasu,
- analizę przedziałową,
- inne podejścia do analizy przeżycia.
Jak sprawdzić założenie?
Wykorzystuje się m.in.:
- reszty Schoenfelda,
- wykresy log(-log),
- interakcje z czasem.
Nie należy ograniczać się wyłącznie do jednego automatycznego testu.
Zdarzenia są ważniejsze niż sama liczba osób
W analizie Coxa moc zależy silnie od liczby zdarzeń.
Badanie:
n = 1000,
ale tylko 20 zdarzeń,
może mieć ograniczone możliwości budowy rozbudowanego modelu.
Liczba predyktorów
Zbyt wiele parametrów przy niewielkiej liczbie zdarzeń zwiększa ryzyko:
- niestabilności,
- overfittingu,
- szerokich CI,
- słabej generalizacji.
Dobór modelu powinien być zaplanowany, a nie oparty wyłącznie na automatycznym stepwise.
Zmienne ciągłe
Wiek nie musi być dzielony na:
- <50,
- 50–65,
-
Takie kategoryzowanie powoduje utratę informacji.
Można modelować wiek jako zmienną ciągłą, a w razie nieliniowości zastosować np. splajny.
Jak interpretować zmienną ciągłą?
Jeżeli:
HR dla wieku = 1,04
dla jednej jednostki wieku, oznacza to około 4% wzrost hazardu na każdy dodatkowy rok, o ile model został właśnie tak zakodowany i spełnia założenia.
Jak opisać wynik?
„W wieloczynnikowym modelu Coxa zastosowanie terapii A było związane z niższym hazardem zdarzenia niż terapia B (HR = 0,68; 95% CI: 0,51–0,90; p = 0,007) po uwzględnieniu wieku, płci i stadium choroby.”
Cox a przyczynowość
HR z badania obserwacyjnego nie jest automatycznie efektem przyczynowym.
Potrzebne są:
- odpowiedni projekt,
- kontrola confoundingu,
- właściwa definicja czasu zero,
- poprawne uwzględnienie zmiennych.
Najczęstsze błędy
- utożsamianie HR z RR,
- nieuwzględnianie cenzorowania,
- brak sprawdzenia proporcjonalności hazardów,
- zbyt wiele predyktorów przy małej liczbie zdarzeń,
- dzielenie każdej zmiennej ciągłej na kategorie,
- automatyczny stepwise,
- interpretowanie modelu obserwacyjnego jako dowodu przyczynowego.
Powiązane zagadnienia
FAQ
Co to jest regresja Coxa?
Model służący do analizy czasu do zdarzenia z możliwością uwzględnienia wielu predyktorów.
Co oznacza HR = 2?
W ramach modelu hazard jest około dwukrotnie większy niż w kategorii odniesienia.
Czy HR = 2 oznacza dwa razy większe ryzyko?
Nie należy automatycznie utożsamiać hazard ratio z risk ratio.
Czym różni się Cox od Kaplan-Meiera?
Cox pozwala modelować wpływ wielu zmiennych, Kaplan-Meier przede wszystkim opisuje przebieg funkcji przeżycia.
Czy model Coxa można wykonać w SPSS?
Tak.
Współpraca w zakresie analiz statystycznych
Potrzebujesz analizy przeżycia, krzywych Kaplan-Meiera, testu log-rank lub regresji Coxa?
statystyka@statystyka.org.pl
tel. 692 809 254 – statystyka analizy i interpretacje do pracy
Frazy kluczowe: regresja Coxa, model Coxa, hazard ratio, HR, analiza przeżycia, survival analysis, Kaplan Meier, analiza statystyczna, statystyka medyczna, SPSS, analiza regresji